Часто мы слышим фразу «препарат прошел доклинические испытания» – и не знаем, что же это означает. Можно ли доверять таким средствам? Насколько они безопасны? Сегодня мы откроем все закулисные тайны создания лекарственных препаратов!
Зачем это нужно?
Прежде чем лекарственный препарат попадает на полки аптек, он проходит долгий и тернистый путь. Изначально его выбирают из сотен, а иногда и тысяч сходных веществ. Этот процесс является первичным скринингом, который проводят в культуре клеток в так называемых экспериментах in vitro. Из сотни потенциальных кандидатов отбирают несколько, которые продолжают исследовать уже не только в культуре клеток, но и в экспериментах на животных. Целью данных исследований является выбор перспективного лекарственного препарата, который бы обладал высокими показателями эффективности, при этом был безопасен.
С момента выбора потенциального перспективного препарата до аптеки проходит несколько лет, в течение которых отобранное лекарственное средство тщательно изучают. Соответственно, доклинические исследования являются одним из важнейших этапов, через который проходит абсолютно любой лекарственный препарат. Они нацелены на комплексную оценку эффективности, безопасности лекарственного препарата, изучение механизма его действия, поведения в организме (изучение фармакокинетики), включая такие процессы как всасывание, распределение, метаболизм и выведение.
Именно на стадии доклинических исследований определяется начальная доза препарата для первого назначения человеку во время I фазы клинических исследований. Понятно, почему доклинические испытания лекарственных препаратов на животных являются обязательными и регулируются на законодательном уровне.
Иными словами, в ходе этих исследований перед учеными стоит задача убедиться в том, что изучаемый препарат может приносить максимум пользы при минимальных побочных эффектах. И только при наличии положительных результатов, при подтверждении прогноза безопасности для человека препарат допускается к I фазе клинических исследований на людях!
Как проходят доклинические испытания?
В среднем доклинические исследования нового лекарства проходят в течение 1,5-3 лет, однако эти цифры могут меняться в зависимости от типа исследуемого препарата. Сроки отдельных экспериментов на животных также зависят от вида исследований и варьируются от нескольких недель до нескольких лет.
К наиболее длительным экспериментам относятся токсикологические исследования – например, изучение хронической токсичности (то есть длительного влияния препарата на организм). В ходе этих испытаний животные получают исследуемый препарат ежедневно как в терапевтических дозах, так и в дозах, превышающих норму в десятки раз, а ученые оценивают основные показатели всех систем организма.
Длительность такого эксперимента зависит от продолжительности предполагаемого курса применения этого препарата у человека. Например, в случае проведения хронического токсикологического эксперимента для противовирусного средства, которое будет применяться у людей курсом 4-5 дней, минимальная длительность введения лекарства животным составит не менее 30 дней.
Каждое испытание проводится строго по протоколу исследования – документу, в котором детально прописаны все оцениваемые показатели и указан дизайн испытания. Кроме того, в России действует программа добровольной аккредитации испытательных центров доклинических исследований, обязательным элементом которой является оценка соответствия содержания лабораторных животных и проводимых исследований высоким международным стандартам.
Что конкретно проверяют ученые?
Основным результатом доклинических исследований нового лекарственного препарата является прогноз его безопасности для человека. Для всесторонней оценки безопасности лекарственного средства проводятся эксперименты, нацеленные на выявление возможного негативного влияния лекарства на все системы организма, причем как на физиологическом уровне, так и морфологическом.
Оценка безопасности любого лекарственного препарата состоит из комплекса исследований, в которых каждый эксперимент имеет совершенно четкие цели и решает определенные задачи. В ходе изучения длительного хронического воздействия препарата на организм животных специалисты оценивают показатели всех основных систем организма: нервной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой и т.д. Некоторые системы и случаи рассматриваются отдельно.
Например, во время изучения влияния препарата на репродуктивную систему отслеживают не только эффект, оказанный на организм самого животного, но и то, как его потомство отреагировало на препарат. К тому же, в ходе эксперимента обязательно проводятся специальные исследования крови, а также всех органов и тканей животного.
В зависимости от задачи того или иного эксперимента используются либо абсолютно здоровые животные, либо животные с соответствующей экспериментальной патологией. Например, для оценки противовирусного действия у животных сначала моделируют экспериментальную вирусную инфекцию, а затем проводят исследования на предмет эффективности исследуемого противовирусного препарата. Препараты, успешно прошедшие доклинические исследования, допускаются до клинических исследований.
Важно отметить, что к препаратам, предназначенным для детей, уже на стадии доклинических исследований предъявляются повышенные требования по безопасности. В частности, обязательным является использование в испытаниях неполовозрелых животных. Очень важно правильно рассчитать дозы для тестирования с учетом возрастного диапазона детей. При этом трактовка полученных результатов должна учитывать особенности функционирования детского организма.
Когда заканчиваются исследования?
На первый взгляд, кажется, что исследования на животных завершаются в момент регистрации препарата – ведь все необходимые экспериментальные работы на предмет безопасности, эффективности и фармакокинетики уже проведены. Однако такие исследования могут проводиться в течение всего жизненного цикла препарата.
Это необходимо по разным причинам:
- появляются новые методы и приемы исследований;
- возникает возможность изучения препарата с использованием более сложных критериев оценки по дополнительным параметрам;
- открываются более современные методики исследования.
Иногда проведение дополнительных исследований требуется для того, чтобы внести изменения в инструкцию по медицинскому применению препарата и, например, расширить показания к применению для детской возрастной группы. Для этого снова запускают в том числе и доклинические исследования, которые проверяют действие лекарственного средства и его безопасность на неполовозрелых животных.
Кроме того, в настоящее время многие фармацевтические компании обновляют досье своих продуктов и актуализируют данные в соответствии с требованиями Евразийского экономического союза. Для этого они проводят дополнительные доклинические исследования уже с использованием самых современных методов – часто это тесты, которые появились совсем недавно и не существовали на момент регистрации препарата.
Например, у противовирусного препарата Кагоцел все доклинические и клинические исследования, необходимые для подтверждения действия и безопасности препарата, проведены в полном объеме, согласно требованиям Минздрава РФ.
Однако компания «Ниармедик» продолжает заниматься дополнительными пострегистрационными доклиническими исследованиями, в ходе которых учитываются накопленные за прошедшие годы научные знания, новые методические приемы, расширяющие информацию о препарате.
В частности, были проведены дополнительные исследования на животных в соответствии с международными биоэтическими нормами и в строгом соответствии с требованиями Всемирной организации здравоохранения, а также с отечественными методическими рекомендациями по проведению данных видов исследований, призванных еще раз проверить его безопасность в отношении репродуктивной системы организма детей и подростков.
Особенности проведенных исследований заключались в схемах приема препарата и возрасте экспериментальных животных. Противовирусное средство вводили животным как самого раннего возраста, так и особям, близким к половой зрелости (что соответствует по возрасту подростковому периоду у людей). При этом препарат применяли как по лечебной схеме, так и профилактическими курсами. Оценивали практически все показатели репродуктивного здоровья, включая влияние на генеративные функции у самцов, то есть другими словами на возможность оплодотворения и зачатия, спермограмму (состав семенной жидкости), влияние на потомство и многие другие показатели.
Особенно важным представляются исследования безопасности применения препарата профилактическими курсами, что значимо для часто болеющих детей. Препарат вводили животным, начиная с самого раннего возраста (соответствующего 3-х летнему возрасту у детей) вплоть до половой зрелости, профилактическими курсами в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и оценивали все показатели репродуктивной функции.
Важно, что в ходе исследований Кагоцел применяли в терапевтических дозах и дозах, превышающих норму в десятки раз, что дает возможность тестировать препарат в наиболее жестких условиях, невозможных в случае приема у людей. Пострегистрационные эксперименты в очередной раз подтвердили отсутствие неблагоприятных воздействий препарата Кагоцел на организм, в том числе на репродуктивную систему, и отсутствие негативного влияния на потомство!
